SLU-PP-332

SLU-PP-332 ist ein kleines synthetisches Molekül, das als Agonist von Östrogen-verwandten Rezeptoren (ERRs) wirkt und für seine trainingsähnliche Wirkung bekannt ist. Die erste Veröffentlichung zu dieser Verbindung erschien im Jahr 2023, sodass uns nur begrenzte Daten zu ihrer Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen.

Wirkmechanismus

SLU-PP-332 aktiviert ERRs, insbesondere ERRα. Dieser Rezeptor wird auf natürliche Weise durch einen erhöhten Energiebedarf stimuliert, was zu folgenden Effekten führt:

• Erhöhte PGC-1α-Expression: Dies führt zu einer verstärkten Mitochondrienbiogenese in Skelettmuskel und Fettgewebe, was die Produktion von mehr ATP ermöglicht, den Stoffwechsel verbessert und oxidativen Stress reduziert [1].
• Hochregulierung von DDIT4: Die Expression dieses Gens steigt normalerweise nach körperlicher Betätigung an. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Anpassung an körperliche Betätigung und der mitochondrialen Atmung im Skelettmuskel und hilft dem Körper, auf Stress zu reagieren. Bei adipösen Tieren mit Symptomen des metabolischen Syndroms ist es unterdrückt [2].
• Herunterregulierung von NOX4: NOX4, ein Enzym, das reaktive Sauerstoffspezies erzeugt, wird als Reaktion auf die Behandlung mit SLU-PP-332 herunterreguliert, was zur Verringerung von oxidativem Stress beiträgt [3].
• Hochregulierung von Sirtuin 1 (SIRT1): SIRT1 reguliert den Energiehaushalt, Entzündungen und das Zellüberleben. Seine Expression ist normalerweise als Reaktion auf körperliche Betätigung erhöht und kann die Muskelregeneration und -hypertrophie stimulieren [3, 4].
• Erhöhte Lipolyse: Die Aktivierung von ERRα könnte die Lipolyse erhöhen, indem sie Enzyme hochreguliert, die Triglyceride in Adipozyten abbauen [5].

Therapeutisches Potenzial

Durch diese Mechanismen wurde festgestellt, dass SLU-PP-332 zahlreiche Vorteile bietet, darunter:

• Reduzierung des Körpergewichts und der Insulinresistenz: Bei Mäusen mit ernährungsbedingter Adipositas waren der Energieverbrauch und die Fettsäureoxidation erhöht. Die Mäuse verloren während der 28-tägigen Behandlung etwa 12 % ihres Körpergewichts, und die Insulinsensitivität verbesserte sich. Zudem wurden die Lebersteatose und die Triglyceridwerte gesenkt [6].
• Verbesserung der Ausdauer: Bei Mäusen aktivierte es ERRα, erhöhte die Anzahl der Typ-IIa-Skelettmuskelfasern und verbesserte die Ausdauer bei körperlicher Belastung [2].
• Reduzierung von Markern für oxidativen Stress:
  Alterung und Inaktivität stehen mit einem höheren Maß an oxidativem Stress in Verbindung. Es wurde festgestellt, dass die Behandlung mit SLU-PP-332 die Marker für oxidativen Stress bei inaktiven Frauen reduzierte [3].

  Verringerung der Muskelatrophie:
  Es trug dazu bei, den Stoffwechsel zu verbessern und die Muskelfunktion bei Patienten mit altersbedingter Muskelatrophie zu erhalten [3].

• Verbesserung bei Herzinsuffizienz: Es verbesserte die Herzfunktion, reduzierte die Fibrose und erhöhte die Überlebenschancen in Modellen für Herzinsuffizienz [7]. SLU-PP-332 scheint einige der Vorteile von körperlicher Betätigung zu bieten, was es wertvoll für die Verringerung des Muskelabbaus bei Patienten mit eingeschränkter Mobilität macht. Darüber hinaus könnten die damit verbundenen metabolischen Vorteile bei der Behandlung von Erkrankungen wie Adipositas und Typ-2-Diabetes helfen.

Sicherheit

Aufgrund fehlender klinischer Studien liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit dieser Verbindung vor. Derzeit ist es nicht für die Anwendung am Menschen zugelassen. Präklinische Tests deuten darauf hin, dass dieses Medikament die folgenden Risiken bergen könnte:

• Erhöhtes Risiko einer Herzhypertrophie: Obwohl SLU-PP-332 eine starke Affinität zu ERRα aufweist, aktiviert es auch ERRβ/γ. Studien an präklinischen Modellen haben gezeigt, dass die Aktivierung von ERRβ/γ zu einem erhöhten Risiko einer Herzhypertrophie führen kann [8].
• Gestörter Fettstoffwechsel: Bei einer 12-wöchigen Verabreichung wurden die Glykogenreserven im Muskelgewebe aufgebraucht. Dies deutet darauf hin, dass eine langfristige Anwendung die Art und Weise beeinflussen könnte, wie der Körper Energie speichert und nutzt [6].

Vergleich mit MOTS-c

MOTS-c ist ein endogenes mitochondriales Peptid, das über die mitochondriale AMPK-Signalübertragung wirkt. Es ist für seine vielfältige Rolle im Stoffwechsel und bei der Stressreaktion bekannt. SLU-PP-332 ist ein kleines synthetisches Molekül, das als ERRα-Agonist entwickelt wurde und wie MOTS-c den Stoffwechsel und den Energieverbrauch beeinflusst. Sowohl SLU-PP-332 als auch MOTS-c sind dafür bekannt, trainingsähnliche Effekte zu erzielen, und wurden auf ihr Potenzial zur Behandlung ähnlicher Erkrankungen untersucht:

• Adipositas: ERRα-Agonismus führt zu einer Gewichtsreduktion, während MOTS-c die Gewichtszunahme hemmt. Beide erhöhen den Energieverbrauch in Tiermodellen.
• Insulinsensitivität: Es wurde festgestellt, dass beide Verbindungen die Insulinsensitivität verbessern.
• Bewegungsmimetische und leistungssteigernde Wirkung: Beide steigern die Trainingsleistung und vermitteln einige der gesundheitlichen Vorteile, die körperliche Bewegung normalerweise bietet.

Das meiste, was wir über diese Verbindungen wissen, stammt aus In-vitro- und Tierstudien. Es gibt nur sehr wenige Daten aus Studien am Menschen zu jeder dieser Verbindungen; daher wissen wir nur sehr wenig über ihre Nebenwirkungen und ihre Sicherheit. Ihr auffälligster Unterschied liegt in ihrem Wirkmechanismus.

Datenblatt

• Anwendung: Forschung zu Stoffwechsel, Adipositas und Alterung
• Packungsgrößen: 100 Kapseln à 500 µg
• CAS-Nummer: 303760-60-3
• Molekulargewicht (g/mol): 290,3
• Chemische Formel: C₁₈H₁₄N₂O₂
• Synonyme: 4-Hydroxybenzoesäure, 2-(2-Naphthalenylmethylen)hydrazid
• Lagerung: Bis zur Verwendung bei 2–8 °C gekühlt lagern. Für eine Langzeitlagerung bei -20 °C aufbewahren.
• Organoleptisches Profil: Weiß bis cremefarben
• Aggregatzustand: Fest

Schlussfolgerung

ERRα reguliert bekanntermaßen den Energieverbrauch, die mitochondriale Biogenese und den Fettstoffwechsel. Es wird normalerweise als Reaktion auf einen erhöhten Energiebedarf, beispielsweise bei körperlicher Betätigung, aktiviert. SLU-PP-332 wirkt als ERRα-Agonist und stimuliert die Aktivierung dieses Rezeptors auch dann, wenn kein erhöhter Energiebedarf vorliegt.

Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass es metabolische Vorteile bieten könnte, die bei der Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes helfen sowie dem Muskelabbau entgegenwirken und die Ausdauer bei körperlicher Belastung verbessern könnten. Dies könnte insbesondere Patienten zugutekommen, die körperlich eingeschränkt sind und an Stoffwechselstörungen leiden. Das Medikament ist derzeit nicht für die Anwendung am Menschen zugelassen, da Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.

Referenzen

1. Fan W, Oh TG, Wang HJ, et al. Estrogen-related receptors regulate innate and adaptive muscle mitochondrial energetics through cooperative and distinct actions. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025;122(20):e2426179122. doi:10.1073/pnas.2426179122
2. Billon C, Sitaula S, Banerjee S, et al. Synthetischer ERRα/β/γ-Agonist induziert eine ERRα-abhängige akute aerobe Trainingsreaktion und verbessert die Trainingskapazität. ACS Chem Biol. 2023;18(4):756-771. doi:10.1021/acschembio.2c00720
3. Bonanni R, Falvino A, Matticari A, et al. gezielte Beeinflussung von ERRs zur Bekämpfung altersbedingter Muskelatrophie im Zusammenhang mit körperlicher Inaktivität: eine Pilotstudie. Front Physiol. 2025;16:1616693. doi:10.3389/fphys.2025.1616693
4. Radak Z, Suzuki K, Posa A, Petrovszky Z, Koltai E, Boldogh I. Die systemische Rolle von SIRT1 bei der durch Bewegung vermittelten Anpassung. Redox Biol. 2020;35:101467. doi:10.1016/j.redox.2020.101467
5. Ju D, He J jing, Zheng X li, Zhao L, Yang G. [Die Rolle des Östrogen-verwandten Rezeptors Alpha bei der Lipolyse in Adipozyten]. Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao Chin J Biotechnol. 2011;27 1:18-25.
6. Billon C, Schoepke E, Avdagic A, et al. Ein synthetischer ERR-Agonist lindert das metabolische Syndrom. J Pharmacol Exp Ther. 2024;388(2):232-240. doi:10.1124/jpet.123.001733
7. Xu W, Billon C, Li H, et al. Neuartige Pan-ERR-Agonisten lindern Herzinsuffizienz durch Verbesserung des kardialen Fettsäurestoffwechsels und der Mitochondrienfunktion. Circulation. 2024;149(3):227-250. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066542
8. Kwon DH, Eom GH, Kee HJ, et al. Der Östrogen-verwandte Rezeptor Gamma induziert eine Herzhypertrophie durch Aktivierung von GATA4. J Mol Cell Cardiol. 2013;65:88-97. doi:10.1016/j.yjmcc.2013.09.011