SLU-PP-332

Le SLU-PP-332 est une petite molécule synthétique qui agit comme agoniste des récepteurs apparentés aux œstrogènes (ERR) et qui est connue pour ses effets similaires à ceux de l'entraînement physique. La première publication concernant ce composé est parue en 2023, de sorte que nous ne disposons que de données limitées sur son efficacité et son innocuité.

Mécanisme d'action

Le SLU-PP-332 active les ERR, en particulier l'ERRα. Ce récepteur est stimulé naturellement par un besoin énergétique accru, ce qui entraîne les effets suivants :

• Augmentation de l'expression de PGC-1α : cela entraîne une biogenèse mitochondriale accrue dans les muscles squelettiques et les tissus adipeux, ce qui permet une production accrue d'ATP, améliore le métabolisme et réduit le stress oxydatif [1].
• Régulation à la hausse de DDIT4 : l'expression de ce gène augmente normalement après l'exercice physique. Il joue un rôle important dans l'adaptation à l'exercice physique et la respiration mitochondriale dans le muscle squelettique, et aide l'organisme à réagir au stress. Chez les animaux obèses présentant des symptômes du syndrome métabolique, il est inhibé [2].
• Régulation à la baisse de NOX4 : NOX4, une enzyme qui génère des espèces réactives de l'oxygène, est régulée à la baisse en réponse au traitement par le SLU-PP-332, ce qui contribue à réduire le stress oxydatif [3].
• Régulation à la hausse de la sirtuine 1 (SIRT1) : la SIRT1 régule le métabolisme énergétique, l'inflammation et la survie cellulaire. Son expression est normalement augmentée en réponse à l'activité physique et peut stimuler la régénération et l'hypertrophie musculaires [3, 4].
• Augmentation de la lipolyse : l'activation de l'ERRα pourrait augmenter la lipolyse en régulant à la hausse les enzymes qui dégradent les triglycérides dans les adipocytes [5].

Potentiel thérapeutique

Grâce à ces mécanismes, il a été constaté que le SLU-PP-332 offre de nombreux avantages, notamment :

• Réduction du poids corporel et de la résistance à l'insuline : chez des souris présentant une obésité d'origine alimentaire, la dépense énergétique et l'oxydation des acides gras ont augmenté. Les souris ont perdu environ 12 % de leur poids corporel au cours du traitement de 28 jours, et la sensibilité à l'insuline s'est améliorée. De plus, la stéatose hépatique et les taux de triglycérides ont diminué [6].
• Amélioration de l'endurance : chez les souris, il a activé l'ERRα, augmenté le nombre de fibres musculaires squelettiques de type IIa et amélioré l'endurance à l'effort [2].
• Réduction des marqueurs du stress oxydatif :
  le vieillissement et l'inactivité sont associés à un niveau plus élevé de stress oxydatif. Il a été constaté que le traitement par SLU-PP-332 réduisait les marqueurs du stress oxydatif chez les femmes inactives [3].

  Réduction de l'atrophie musculaire :
  il a contribué à améliorer le métabolisme et à préserver la fonction musculaire chez les patients atteints d'atrophie musculaire liée à l'âge [3].

• Amélioration de l'insuffisance cardiaque : il a amélioré la fonction cardiaque, réduit la fibrose et augmenté les chances de survie dans des modèles d'insuffisance cardiaque [7]. Le SLU-PP-332 semble offrir certains des avantages de l'activité physique, ce qui le rend précieux pour réduire la fonte musculaire chez les patients à mobilité réduite. De plus, les bienfaits métaboliques associés pourraient aider dans le traitement de maladies telles que l'obésité et le diabète de type 2.

Sécurité

En raison de l'absence d'études cliniques, les données sur la sécurité de ce composé sont limitées. Il n'est actuellement pas autorisé pour une utilisation chez l'homme. Les essais précliniques suggèrent que ce médicament pourrait présenter les risques suivants :

• Risque accru d'hypertrophie cardiaque : bien que le SLU-PP-332 présente une forte affinité pour l'ERRα, il active également l'ERRβ/γ. Des études sur des modèles précliniques ont montré que l'activation de l'ERRβ/γ peut entraîner un risque accru d'hypertrophie cardiaque [8].
• Troubles du métabolisme lipidique : après 12 semaines d'administration, les réserves de glycogène dans le tissu musculaire ont été épuisées. Cela suggère qu'une utilisation à long terme pourrait influencer la manière dont l'organisme stocke et utilise l'énergie [6].

Comparaison avec le MOTS-c

Le MOTS-c est un peptide mitochondrial endogène qui agit via la voie de signalisation AMPK mitochondriale. Il est connu pour son rôle varié dans le métabolisme et la réponse au stress. Le SLU-PP-332 est une petite molécule synthétique développée comme agoniste de l'ERRα et qui, à l'instar du MOTS-c, influence le métabolisme et la dépense énergétique. Le SLU-PP-332 et le MOTS-c sont tous deux connus pour produire des effets similaires à ceux de l'entraînement physique et ont été étudiés pour leur potentiel dans le traitement de pathologies similaires :

• Obésité : l'agonisme ERRα entraîne une perte de poids, tandis que le MOTS-c inhibe la prise de poids. Les deux augmentent la dépense énergétique dans des modèles animaux.
• Sensibilité à l'insuline : il a été constaté que ces deux composés améliorent la sensibilité à l'insuline.
• Effets mimant l'exercice et améliorant les performances : tous deux augmentent les performances à l'entraînement et procurent certains des bienfaits pour la santé que l'activité physique offre habituellement.

La plupart de nos connaissances sur ces composés proviennent d'études in vitro et sur des animaux. Il existe très peu de données issues d'études chez l'homme pour chacun de ces composés ; nous en savons donc très peu sur leurs effets secondaires et leur innocuité. Leur différence la plus notable réside dans leur mécanisme d'action.

Fiche technique

• Application : recherche sur le métabolisme, l'obésité et le vieillissement
• Conditionnement : 100 gélules de 500 µg
• Numéro CAS : 303760-60-3
• Poids moléculaire (g/mol) : 290,3
• Formule chimique : C₁₈H₁₄N₂O₂
• Synonymes : acide 4-hydroxybenzoïque, 2-(2-naphtalénylméthylène)hydrazide
• Conditions de stockage : Conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C jusqu'à utilisation. Pour un stockage à long terme, conserver à -20 °C.
• Profil organoleptique : blanc à crème
• État physique : solide

Conclusion

On sait que l'ERRα régule la dépense énergétique, la biogenèse mitochondriale et le métabolisme des lipides. Il est normalement activé en réponse à un besoin énergétique accru, par exemple lors d'une activité physique. Le SLU-PP-332 agit comme un agoniste de l'ERRα et stimule l'activation de ce récepteur même en l'absence d'un besoin énergétique accru.

Les résultats de la recherche suggèrent qu'il pourrait offrir des avantages métaboliques susceptibles d'aider dans le traitement de l'obésité et du diabète de type 2, ainsi que de contrer la fonte musculaire et d'améliorer l'endurance lors d'un effort physique. Cela pourrait notamment profiter aux patients à mobilité réduite et souffrant de troubles métaboliques. Ce médicament n'est actuellement pas autorisé pour une utilisation chez l'homme, car les données relatives à la sécurité et à l'efficacité cliniques font défaut.

Références

1. Fan W, Oh TG, Wang HJ, et al. Les récepteurs liés aux œstrogènes régulent l'énergie mitochondriale musculaire innée et adaptative par des actions coopératives et distinctes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025;122(20):e2426179122. doi:10.1073/pnas.2426179122
2. Billon C, Sitaula S, Banerjee S, et al. Un agoniste synthétique des ERRα/β/γ induit une réponse aiguë à l'entraînement aérobie dépendante de l'ERRα et améliore la capacité d'entraînement. ACS Chem Biol. 2023;18(4):756-771. doi:10.1021/acschembio.2c00720
3. Bonanni R, Falvino A, Matticari A, et al. Modulation ciblée des ERR pour lutter contre l'atrophie musculaire liée à l'âge associée à l'inactivité physique : une étude pilote. Front Physiol. 2025;16:1616693. doi:10.3389/fphys.2025.1616693
4. Radak Z, Suzuki K, Posa A, Petrovszky Z, Koltai E, Boldogh I. Le rôle systémique de SIRT1 dans l'adaptation induite par l'exercice. Redox Biol. 2020;35:101467. doi:10.1016/j.redox.2020.101467
5. Ju D, He J jing, Zheng X li, Zhao L, Yang G. [Le rôle du récepteur alpha lié aux œstrogènes dans la lipolyse des adipocytes]. Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao Chin J Biotechnol. 2011;27 1:18-25.
6. Billon C, Schoepke E, Avdagic A, et al. Un agoniste synthétique des ERR atténue le syndrome métabolique. J Pharmacol Exp Ther. 2024;388(2):232-240. doi:10.1124/jpet.123.001733
7. Xu W, Billon C, Li H, et al. De nouveaux agonistes pan-ERR soulagent l'insuffisance cardiaque en améliorant le métabolisme des acides gras cardiaques et la fonction mitochondriale. Circulation. 2024;149(3):227-250. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066542
8. Kwon DH, Eom GH, Kee HJ, et al. Le récepteur gamma apparenté aux œstrogènes induit une hypertrophie cardiaque par l'activation de GATA4. J Mol Cell Cardiol. 2013;65:88-97. doi:10.1016/j.yjmcc.2013.09.011