Kisspeptine

La kisspeptine est un neuropeptide qui joue un rôle important dans la régulation de diverses fonctions de l'organisme, notamment la fonction reproductive. Elle est produite par des neurones situés dans l'hypothalamus et agit en se liant au récepteur KISS1R. Ces récepteurs se trouvent sur les neurones qui produisent l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) et stimulent la sécrétion de GnRH. Bien qu'il soit principalement connu pour son utilisation en tant que peptide reproductif, la recherche a mis en évidence ces dernières années d'autres applications thérapeutiques potentielles en raison de sa capacité à réguler le métabolisme, le comportement et les inflammations.

Mécanisme d'action

On sait que la kisspeptine se lie au KISS1R dans différents tissus, notamment :

• L'hypothalamus : elle stimule la sécrétion de GnRH en activant les neurones GnRH. Les neurones de la kisspeptine collaborent avec la neurokinine B et la dynorphine pour affiner la sécrétion pulsatile de GnRH, qui régule ensuite la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) [1].
• D'autres régions du cerveau : elle modifie le traitement sensoriel et le comportement en activant le récepteur KISS1R dans les régions hypothalamiques, limbiques et paralimbiques du cerveau. Chez les rongeurs, elle peut modifier le comportement sexuel, comme la préférence pour un partenaire et la motivation sexuelle, apparemment indépendamment du taux de testostérone, ce qui suggère qu'elle a un effet neuronal plus direct plutôt que de provoquer ces changements par sa capacité à influencer les hormones sexuelles [2,3]. Il a également été constaté qu'il améliore l'humeur et réduit l'anxiété. Il interagit avec les systèmes dopaminergique et sérotoninergique pour augmenter l'impulsivité, le caractère compulsif et les comportements de renforcement [4,5].
• Tissus périphériques : on le trouve dans divers tissus reproducteurs, tant chez l'homme que chez la femme, où il joue un rôle dans la stéroïdogenèse, la gamétogenèse, la maturation des spermatozoïdes, la fécondation, l'adaptation de l'utérus à la grossesse et la nidation de l'embryon [1]. Dans le pancréas, il influence les cellules des îlots pancréatiques et renforce la sécrétion d'insuline en réponse au glucose [6]. Dans le foie et les voies respiratoires, il contribue à l'inhibition de la fibrose [7], tandis que certaines études menées sur le tissu adipeux ont montré qu'il favorise la lipolyse [8].

Potentiel thérapeutique

Comme KISS1R est exprimé dans divers tissus à travers tout le corps, la kisspeptine présente un large potentiel d'applications thérapeutiques. Son utilisation médicale se concentre actuellement sur le traitement de :

• Troubles de la reproduction : elle est utilisée pour stimuler la sécrétion de GnRH, ce qui entraîne une augmentation de la LH, indispensable à la maturation des ovocytes lors de la FIV [9]. Elle est également utilisée comme outil diagnostique pour étudier la fonction des neurones GnRH [10] et pour prédire le début de la puberté [11].

Son potentiel dans le traitement des affections suivantes fait actuellement l'objet d'études :

• Aménorrhée hypothalamique (AH) : cette affection est liée à une dérégulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. La kisspeptine peut stimuler cet axe en favorisant la sécrétion de GnRH, augmentant ainsi les taux d'hormones reproductives. Une administration deux fois par semaine permet de minimiser la désensibilisation et de maintenir les taux hormonaux [12].
• Stéatose hépatique : l'activation de KISS1R a réduit la lipogenèse et empêché le développement d'une stéatose hépatique non alcoolique chez des modèles murins, en diminuant la synthèse des triglycérides et la stéatose hépatique [13]. Dans les cellules hépatiques humaines, elle a inhibé la fibrogénèse, ce qui suggère qu'elle pourrait réduire la cicatrisation dans les maladies hépatiques [14].
• Obésité : des modèles de souris knock-out pour KISS1R ont montré qu'une transmission perturbée du signal de la kisspeptine a des conséquences spécifiques au sexe, les souris femelles développant un trouble métabolique tandis que les souris mâles étaient moins affectées [15]. Lorsqu'elle a été administrée à des souris obèses, la kisspeptine a réduit le poids corporel, la glycémie et l'apport énergétique, tout en améliorant la fonction des îlots pancréatiques [16]. Elle a été testée aussi bien chez des hommes en bonne santé que chez des femmes obèses, et il a été constaté qu'elle n'avait aucune influence sur la prise alimentaire ou la faim, mais qu'elle augmentait la sécrétion d'insuline [17,18]. Ces résultats suggèrent qu'elle pourrait avoir chez l'homme des effets métaboliques non liés à l'appétit.
• Ostéoporose : dans des modèles d'ostéoporose, la kisspeptine a favorisé la formation osseuse et réduit la résorption osseuse [19]. Chez des rates présentant une perte osseuse d'origine hormonale, elle a empêché la perte osseuse en augmentant l'activité des ostéoblastes [20]. Son effet sur la croissance osseuse n'est pas univoque et peut être inhibiteur dans certaines circonstances [21], mais dans l'ensemble, elle semble être bénéfique in vivo.
• Fertilité masculine : dans des modèles animaux, la supplémentation en kisspeptine a amélioré la motilité et la viabilité des spermatozoïdes, ce qui suggère qu'elle pourrait être utile pour améliorer la fertilité masculine [22].
• Dysfonctionnements sexuels : comme elle peut influencer le comportement sexuel et le traitement émotionnel, elle pourrait être utile dans le traitement des dysfonctionnements sexuels, y compris les troubles psychosexuels. Elle a amélioré les réponses cérébrales des femmes souffrant d’un trouble du désir sexuel hypoactif (HSDD) aux stimuli sexuels et a augmenté le désir sexuel [23].

La kisspeptine est reconnue comme un médicament pour la santé reproductive, mais pourrait également s'avérer utile dans le traitement d'autres troubles sexuels et maladies métaboliques. Bon nombre de ces études ont été menées sur des animaux ou sur un petit nombre de personnes ; des études à plus grande échelle sont donc nécessaires pour confirmer la sécurité et l'efficacité de cette substance.

Sécurité

Les essais cliniques sur la kisspeptine et d'autres agonistes du KISS1R ont montré que ces substances sont sûres et bien tolérées. Aucun effet secondaire grave ni événement indésirable lié à leur utilisation n'a été signalé.

Comparaison avec l'HCG

La kisspeptine et l'HCG sont toutes deux utilisées pour traiter les troubles de la fertilité, bien que leurs mécanismes d'action soient différents. L'HCG est généralement produite par le placenta pendant la grossesse et est donc étroitement liée à la reproduction et au déroulement de la grossesse, tandis que la kisspeptine est sécrétée par des neurones de l'hypothalamus en réponse aux hormones sexuelles, aux signaux métaboliques et à d'autres neuropeptides. Voici une comparaison :

• Reproduction et fertilité : l'HCG agit en se liant aux récepteurs de la LH/choriogonadotrophine dans les ovaires et les testicules, ce qui favorise la production de stéroïdes et soutient la fonction lutéale. La kisspeptine stimule l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (axe HPG), ce qui favorise la libération de LH et de FSH, augmente la production de testostérone et stimule l'ovulation. Comme la kisspeptine induit indirectement la maturation des ovules, son utilisation dans le cadre d'un traitement de la fertilité chez la femme présente un risque moindre de syndrome d'hyperstimulation ovarienne par rapport à l'HCG [10]. L'HCG et la kisspeptine ont des effets similaires sur la fertilité chez l'homme et la femme, mais l'HCG agit de manière plus directe et plus intense, pouvant parfois entraîner un surdosage.
• Effets centraux : la kisspeptine agit sur les neurones GnRH et augmente la sécrétion de gonadotrophines et d’hormones sexuelles. Ses effets centraux ne modifient pas seulement les taux hormonaux, mais influencent aussi directement le comportement. L’HCG agit principalement de manière périphérique pour modifier les taux hormonaux, mais peut également agir de manière centrale et influencer le fonctionnement et le développement du cerveau [24].

Les deux sont utiles dans le traitement des troubles de la reproduction, mais l'influence de la kisspeptine sur la fonction reproductive est plus indirecte, ce qui permet de contrôler ses effets en aval par d'autres étapes limitantes et de réduire le risque de complications.

Fiche technique

• Utilisation : recherche sur la reproduction, le métabolisme et le comportement.
• Conditionnement : 10 mg
• Numéro CAS : 374675-21-5
• Poids moléculaire (g/mol) : 1302,4
• Séquence : H-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂
• Formule chimique : C63H83N17O14
• Synonymes : Kisspeptine-10, Métastine humaine 45-54
• Conservation : Conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C jusqu'à utilisation. Pour une conservation à long terme, conserver à -20 °C.
• Reconstitution : Reconstituer dans de l'eau stérile. La solution reconstituée se conserve jusqu'à 30 jours entre 2 et 8 °C.
• Profil organoleptique : Poudre lyophilisée blanche à crème
• Forme physique : solide

Conclusion

La kisspeptine est couramment utilisée pour traiter les troubles de la reproduction, mais ses récepteurs sont également présents dans d’autres tissus non reproductifs. Cela a conduit à des recherches supplémentaires sur les autres effets biologiques qu’elle pourrait avoir. On sait aujourd’hui qu’elle peut influencer d’autres systèmes de l’organisme, modifier le métabolisme et moduler la fonction immunitaire. Lors d’essais cliniques, elle s’est révélée sûre et bien tolérée.

De nombreuses questions de recherche restent encore sans réponse concernant la kisspeptine et ses effets sur différents tissus. Des recherches cliniques supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre son fonctionnement complexe dans l'organisme.

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Références

1. Xie Q, Kang Y, Zhang C, et al. Le rôle de la kisspeptine dans la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et de la reproduction. Front Endocrinol. 2022;13:925206. doi:10.3389/fendo.2022.925206
2. Hellier V, Brock O, Bakker J. Le rôle de la kisspeptine dans le comportement sexuel. Semin Reprod Med. 2019;37(2):84-92. doi:10.1055/s-0039-3400992
3. Tissen I, Magarramova L, Badrutdinov R, Takeeva Z, Proshin S, Shabanov P. Rôle possible de la kisspeptine dans la régulation indépendante de la testostérone de la motivation sexuelle chez les rats mâles. Georgian Med News. 2022;(323):122-125.
4. Tanaka M, Csabafi K, Telegdy G. Neurotransmission des effets antidépresseurs de la kisspeptine-13. Regul Pept. 2013;180:1-4. doi:10.1016/j.regpep.2012.08.017
5. Comninos AN, Wall MB, Demetriou L, et al. La kisspeptine module le traitement cérébral des informations sexuelles et émotionnelles chez l’homme. J Clin Invest. 127(2):709-719. doi:10.1172/JCI89519
6. Schwetz TA, Reissaus CA, Piston DW. Stimulation différenciée de la sécrétion d'insuline par le GLP-1 et la kisspeptine-10. PLoS ONE. 2014;9(11):e113020. doi:10.1371/journal.pone.0113020
7. Prasad K, Bhattacharya D, Shams SGE, et al. La kisspeptine atténue la fibrogénèse hépatique chez l'homme en inhibant la signalisation du TGFβ dans les cellules stellaires hépatiques. Cells. 2024;13(19):1651. doi:10.3390/cells13191651
8. Pruszyńska-Oszmałek E, Kołodziejski PA, Sassek M, Sliwowska JH. La kisspeptine-10 inhibe la prolifération et régule les processus de lipolyse et de lipogenèse dans les cellules 3T3-L1 et les adipocytes isolés de rat. Endocrine. 2017 ; 56(1) : 54-64. doi : 10.1007/s12020-017-1248-y
9. Sharma B, Koysombat K, Comninos AN, Dhillo WS, Abbara A. Utilisation de la kisspeptine pour déclencher la maturation ovocytaire lors d'un traitement par fécondation in vitro (FIV). Front Endocrinol. 2022;13:972137. doi:10.3389/fendo.2022.972137
10. Hu KL, Chen Z, Li X, et al. Progrès dans l'application clinique de la voie de signalisation kisspeptine-GnRH dans la reproduction féminine. Reprod Biol Endocrinol. 2022;20(1):81. doi:10.1186/s12958-022-00953-y
11. Chan YM, Lippincott MF, Sales Barroso P, et al. Utilisation de la kisspeptine pour prédire le déroulement de la puberté chez les adolescents présentant un retard pubertaire. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(8):e2717-e2725. doi:10.1210/clinem/dgaa162
12. Jayasena CN, Nijher GMK, Abbara A, et al. L'administration bihebdomadaire de kisspeptine-54 pendant 8 semaines stimule la sécrétion d'hormones de reproduction chez les femmes présentant une aménorrhée hypothalamique. Clin Pharmacol Ther. 2010;88(6):840-847. doi:10.1038/clpt.2010.204
13. Guzman S, Dragan M, Kwon H, et al. L'intervention ciblée sur le récepteur de la kisspeptine dans le foie atténue la stéatose hépatique non alcoolique dans un modèle murin. J Clin Invest. 2022;132(10):e145889. doi:10.1172/JCI145889
14. Prasad K, Bhattacharya D, Shams SGE, et al. La kisspeptine atténue la fibrogénèse hépatique chez l'homme en inhibant la signalisation du TGFβ dans les cellules stellaires hépatiques. Cells. 2024;13(19):1651. doi:10.3390/cells13191651
15. Tolson KP, Garcia C, Yen S, et al. Une transmission perturbée du signal de la kisspeptine réduit le métabolisme et favorise l'intolérance au glucose et l'obésité. J Clin Invest. 2014;124(7):3075-3079. doi:10.1172/JCI71075
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23. Thurston L, Hunjan T, Ertl N, et al. Effets de l'administration de kisspeptine chez les femmes souffrant d'un trouble de la libido hypoactive : une étude clinique randomisée. JAMA Netw Open. 2022;5(10):e2236131. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.36131
24. Lei ZM, Rao CV. Effets neuronaux de l'hormone lutéinisante et de la gonadotrophine chorionique humaine. Semin Reprod Med. 2001;19(01):103-110. doi:10.1055/s-2001-13917