SLU-PP-332

Le SLU-PP-332 est une petite molécule synthétique qui agit comme agoniste des récepteurs liés aux œstrogènes (ERR) et qui est connue pour son action mimétique de l'exercice physique. Le premier article consacré à ce composé a été publié en 2023 ; nous disposons donc de données limitées sur son activité et son innocuité.

Mécanisme d'action

Le SLU-PP-332 active les ERR, en particulier l'ERRα. Ce récepteur est naturellement stimulé par une augmentation de la demande énergétique, ce qui entraîne :

• Une augmentation de l'expression de PGC-1α : cela entraîne une biogenèse mitochondriale accrue dans le muscle squelettique et le tissu adipeux, permettant la production d'une plus grande quantité d'ATP, améliorant le métabolisme et réduisant le stress oxydatif [1].
• Une régulation à la hausse de DDIT4 : l'expression de ce gène augmente normalement après l'exercice. Il joue un rôle important dans l'adaptation à l'exercice et la respiration mitochondriale dans le muscle squelettique et aide l'organisme à répondre au stress. Il est inhibé chez les animaux obèses présentant des symptômes du syndrome métabolique [2].
• Une régulation à la baisse de NOX4 : NOX4, une enzyme qui génère des espèces réactives de l'oxygène, est régulée à la baisse en réponse au traitement par le SLU-PP-332, ce qui contribue à réduire le stress oxydatif [3].
• Régulation à la hausse de la sirtuine 1 (SIRT1) : la SIRT1 régule l'équilibre énergétique, l'inflammation et la survie cellulaire. Son expression est normalement augmentée en réponse à l'exercice et peut stimuler la réparation et l'hypertrophie musculaires [3, 4].
• Augmentation de la lipolyse : l'activation de l'ERRα pourrait augmenter la lipolyse en régulant à la hausse les enzymes qui décomposent les triglycérides dans les adipocytes [5].

Potentiel thérapeutique

Grâce à ces mécanismes, il a été démontré que le SLU-PP-332 exerce de multiples bienfaits, notamment :

• Réduction du poids corporel et de la résistance à l'insuline : chez les souris présentant une obésité d'origine alimentaire, la dépense énergétique et l'oxydation des acides gras ont augmenté. Les souris ont perdu environ 12 % de leur poids corporel au cours des 28 jours de traitement, et la sensibilité à l'insuline s'est améliorée. Le traitement a également réduit la stéatose hépatique et les triglycérides [6].
• Amélioration de l'endurance : chez la souris, il a activé l'ERRα, augmenté les fibres musculaires squelettiques de type IIa et amélioré l'endurance à l'effort [2].
• Réduction des marqueurs du stress oxydatif :
  le vieillissement et l'inactivité sont associés à des niveaux plus élevés de stress oxydatif. Il a été démontré que le traitement par le SLU-PP-332 réduisait les marqueurs du stress oxydatif chez les femmes inactives [3].

  Réduction de l'atrophie musculaire :
  il a contribué à améliorer le métabolisme et à préserver la fonction musculaire chez les patients souffrant d'atrophie musculaire liée à l'âge [3].

• Amélioration de l'insuffisance cardiaque : il a amélioré la fonction cardiaque, réduit la fibrose et augmenté les chances de survie dans des modèles d'insuffisance cardiaque [7]. Le SLU-PP-332 semble offrir certains des bienfaits de l'exercice physique, ce qui le rend précieux pour réduire la perte musculaire chez les patients à mobilité réduite. De plus, ses bienfaits métaboliques pourraient aider à traiter des maladies telles que l'obésité et le diabète de type 2.

Sécurité

Les données disponibles sur la sécurité de ce composé sont limitées en raison du manque d'études cliniques. Son utilisation chez l'homme n'est actuellement pas approuvée. Les essais précliniques suggèrent que ce médicament pourrait présenter les risques suivants :

• Risque accru d'hypertrophie cardiaque : bien que le SLU-PP-332 présente une forte affinité pour l'ERRα, il active également l'ERRβ/γ. Des études sur des modèles précliniques ont indiqué que l'activation de l'ERRβ/γ pourrait entraîner un risque accru d'hypertrophie cardiaque [8].
• Dérèglement du métabolisme lipidique : après 12 semaines d'administration, les réserves de glycogène dans les tissus musculaires étaient épuisées. Cela suggère qu'une utilisation à long terme pourrait affecter la manière dont l'organisme stocke et utilise l'énergie [6].

Comparaison avec le MOTS-c

Le MOTS-c est un peptide mitochondrial endogène qui agit via la voie de signalisation AMPK mitochondriale. Il est connu pour son rôle étendu dans le métabolisme et la réponse au stress. Le SLU-PP-332 est une petite molécule synthétique développée comme agoniste de l'ERRα qui, à l'instar du MOTS-c, influence le métabolisme et la dépense énergétique. Le SLU-PP-332 et le MOTS-c sont tous deux connus pour leurs effets mimétiques de l'exercice et ont fait l'objet d'études quant à leur potentiel dans le traitement de maladies similaires :

• Obésité : l'agonisme ERRα réduit le poids, tandis que le MOTS-c réduit la prise de poids. Tous deux augmentent la dépense énergétique chez les modèles animaux.
• Sensibilité à l'insuline : il a été démontré que ces deux composés améliorent la sensibilité à l'insuline.
• Activité mimétique et amélioratrice de l'exercice : tous deux augmentent les performances physiques et confèrent certains des bienfaits pour la santé que procure normalement l'exercice physique.

La plupart de nos connaissances sur ces composés proviennent d'études in vitro et sur des animaux. Il existe très peu de données chez l'humain pour chacun d'entre eux ; par conséquent, nous en savons très peu sur leurs effets secondaires et leur innocuité. Leur différence la plus marquante réside dans leur mécanisme d'action.

Fiche technique

• Application : Recherche sur le métabolisme, l'obésité et le vieillissement
• Conditionnement : 100 gélules de 500 µg
• Numéro CAS : 303760-60-3
• Poids moléculaire (g/mol) : 290,3
• Formule chimique : C₁₈H₁₄N₂O₂
• Synonymes : acide 4-hydroxybenzoïque, 2-(2-naphtalénylméthylène)hydrazide
• Conservation : Conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C jusqu'à utilisation. Pour une conservation à long terme, conserver à -20 °C.
• Profil organoleptique : Blanc à blanc cassé
• Forme physique : solide

Conclusion

L'ERRα est connu pour réguler la dépense énergétique, la biogenèse mitochondriale et le métabolisme lipidique. Il est normalement activé en réponse à une augmentation de la demande énergétique, comme lors d'un effort physique. Le SLU-PP-332 agit comme un agoniste de l'ERRα, stimulant l'activation de ce récepteur même en l'absence d'augmentation de la demande énergétique.

Des recherches ont montré qu'il pourrait offrir des avantages métaboliques susceptibles d'aider à traiter l'obésité et le diabète de type 2, ainsi que de contrer la dégradation musculaire et d'améliorer l'endurance à l'effort. Cela pourrait particulièrement bénéficier aux patients physiquement limités et souffrant de troubles métaboliques. Le médicament n'est actuellement pas approuvé pour l'usage humain, car nous manquons de données sur sa sécurité et son efficacité cliniques.

Références

1. Fan W, Oh TG, Wang HJ, et al. Les récepteurs liés aux œstrogènes régulent l'énergie mitochondriale musculaire innée et adaptative par des actions coopératives et distinctes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025;122(20):e2426179122. doi:10.1073/pnas.2426179122
2. Billon C, Sitaula S, Banerjee S, et al. Un agoniste synthétique des ERRα/β/γ induit une réponse aiguë à l'exercice aérobie dépendante de l'ERRα et améliore la capacité d'exercice. ACS Chem Biol. 2023;18(4):756-771. doi:10.1021/acschembio.2c00720
3. Bonanni R, Falvino A, Matticari A, et al. Cibler les ERR pour contrer l'atrophie musculaire liée à l'âge associée à l'inactivité physique : une étude pilote. Front Physiol. 2025;16:1616693. doi:10.3389/fphys.2025.1616693
4. Radak Z, Suzuki K, Posa A, Petrovszky Z, Koltai E, Boldogh I. Le rôle systémique de SIRT1 dans l'adaptation induite par l'exercice. Redox Biol. 2020;35:101467. doi:10.1016/j.redox.2020.101467
5. Ju D, He J jing, Zheng X li, Zhao L, Yang G. [Rôle du récepteur alpha lié aux œstrogènes dans la lipolyse des adipocytes]. Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao Chin J Biotechnol. 2011;27 1:18-25.
6. Billon C, Schoepke E, Avdagic A, et al. Un agoniste synthétique des récepteurs ERR atténue le syndrome métabolique. J Pharmacol Exp Ther. 2024;388(2):232-240. doi:10.1124/jpet.123.001733
7. Xu W, Billon C, Li H, et al. De nouveaux agonistes pan-ERR améliorent l'insuffisance cardiaque en renforçant le métabolisme des acides gras cardiaques et la fonction mitochondriale. Circulation. 2024;149(3):227-250. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066542
8. Kwon DH, Eom GH, Kee HJ, et al. Le récepteur gamma lié aux œstrogènes induit une hypertrophie cardiaque en activant GATA4. J Mol Cell Cardiol. 2013;65:88-97. doi:10.1016/j.yjmcc.2013.09.011