Kisspeptin

Kisspeptin ist ein Neuropeptid, das eine wichtige Rolle bei der Regulierung verschiedener Körperfunktionen spielt, insbesondere der Fortpflanzungsfunktion. Es wird von Neuronen im Hypothalamus gebildet und wirkt durch Bindung an den Rezeptor KISS1R. Diese Rezeptoren befinden sich auf den Neuronen, die das Gonadotropin-freisetzende Hormon (GnRH) produzieren, und regen die GnRH-Ausschüttung an. Obwohl es vor allem für seine Verwendung als reproduktives Peptid bekannt ist, hat die Forschung in den letzten Jahren aufgrund seiner Fähigkeit, den Stoffwechsel, das Verhalten und Entzündungen zu regulieren, weitere potenzielle therapeutische Anwendungsmöglichkeiten aufgezeigt.

Wirkmechanismus

Es ist bekannt, dass Kisspeptin in verschiedenen Geweben an KISS1R bindet, darunter:

• Der Hypothalamus: Es stimuliert die GnRH-Sekretion durch die Aktivierung von GnRH-Neuronen. Kisspeptin-Neuronen arbeiten mit Neurokinin B und Dynorphin zusammen, um die pulsatile GnRH-Sekretion fein abzustimmen, die dann die Sekretion des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) reguliert [1].
• Andere Bereiche des Gehirns: Es verändert die sensorische Verarbeitung und das Verhalten durch die Aktivierung von KISS1R in den hypothalamischen, limbischen und paralimbischen Regionen des Gehirns. Bei Nagetieren kann es das Sexualverhalten wie Partnerpräferenz und sexuelle Motivation verändern, scheinbar unabhängig vom Testosteronspiegel, was darauf hindeutet, dass es eine direktere neuronale Wirkung hat, anstatt diese Veränderungen durch seine Fähigkeit zur Beeinflussung der Sexualhormone hervorzurufen [2,3]. Es wurde auch festgestellt, dass es die Stimmung verbessert und Angstzustände verringert. Es interagiert mit dem dopaminergen und serotonergen System, um Impulsivität, Zwanghaftigkeit und Verstärkungsverhalten zu steigern [4,5].
• Periphere Gewebe: Es kommt in verschiedenen Fortpflanzungsgeweben sowohl bei Männern als auch bei Frauen vor, wo es eine Rolle bei der Steroidogenese, der Gametogenese, der Spermienreifung, der Befruchtung, der Anpassung der Gebärmutter an die Schwangerschaft und der Einnistung des Embryos spielt [1]. In der Bauchspeicheldrüse beeinflusst es die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse und verstärkt die Insulinsekretion als Reaktion auf Glukose [6]. In der Leber und den Atemwegen trägt es zur Hemmung der Fibrose bei [7], während einige Studien im Fettgewebe festgestellt haben, dass es die Lipolyse fördert [8].

Therapeutisches Potenzial

Da KISS1R in verschiedenen Geweben im gesamten Körper exprimiert wird, hat Kisspeptin ein breites therapeutisches Anwendungspotenzial. Seine medizinische Verwendung konzentriert sich derzeit auf die Behandlung von:

• Fortpflanzungsstörungen: Es wird zur Stimulierung der GnRH-Sekretion eingesetzt, was zu einem Anstieg des LH führt, das für die Eizellreifung während der IVF unerlässlich ist [9]. Es wird auch als diagnostisches Instrument zur Untersuchung der GnRH-Neuronenfunktion [10] und zur Vorhersage des Pubertätsbeginns [11] verwendet.

Derzeit wird es auf sein Potenzial für die Behandlung folgender Erkrankungen untersucht:

• Hypothalamische Amenorrhö (HA): Diese Erkrankung steht im Zusammenhang mit einer Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Kisspeptin kann diese Achse durch Förderung der GnRH-Sekretion stimulieren und so die Spiegel der Reproduktionshormone erhöhen. Durch zweimal wöchentliche Verabreichung kann eine Desensibilisierung minimiert und der Hormonspiegel aufrechterhalten werden [12].
• Fettlebererkrankung: Die Aktivierung von KISS1R verringerte die Lipogenese und verhinderte die Entwicklung einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung in Mausmodellen, indem sie die Triglyceridsynthese und die Lebersteatose senkte [13]. In menschlichen Leberzellen hemmte es die Fibrogenese, was darauf hindeutet, dass es die Narbenbildung bei Lebererkrankungen reduzieren könnte [14].
• Adipositas: KISS1R-Knockout-Modelle haben gezeigt, dass eine gestörte Kisspeptin-Signalübertragung geschlechtsspezifische Folgen hat, wobei weibliche Mäuse eine Stoffwechselstörung entwickelten, während männliche Mäuse weniger betroffen waren [15]. Bei der Verabreichung an adipöse Mäuse reduzierte Kisspeptin das Körpergewicht, den Blutzucker und die Energieaufnahme und verbesserte gleichzeitig die Funktion der Pankreasinseln [16]. Es wurde sowohl an gesunden Männern als auch an adipösen Frauen getestet, wobei festgestellt wurde, dass es keinen Einfluss auf die Nahrungsaufnahme oder den Hunger hatte, aber die Insulinsekretion steigerte [17,18]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass es beim Menschen metabolische Wirkungen haben könnte, die nicht mit dem Appetit zusammenhängen.
• Osteoporose: In Osteoporose-Modellen förderte Kisspeptin den Knochenaufbau und reduzierte die Knochenresorption [19]. Bei weiblichen Ratten mit hormonell bedingtem Knochenverlust verhinderte es den Knochenverlust durch eine Steigerung der Osteoblastenaktivität [20]. Seine Wirkung auf das Knochenwachstum ist nicht eindeutig und kann unter bestimmten Umständen hemmend sein [21], insgesamt scheint es jedoch in vivo vorteilhaft zu sein.
• Männliche Fruchtbarkeit: Bei Supplementierung verbesserte Kisspeptin in Tiermodellen die Spermienmotilität und -lebensfähigkeit, was darauf hindeutet, dass es bei der Steigerung der männlichen Fruchtbarkeit von Nutzen sein könnte [22].
• Sexuelle Dysfunktion: Da es das Sexualverhalten und die emotionale Verarbeitung beeinflussen kann, könnte es bei der Behandlung sexueller Dysfunktionen, einschließlich psychosexueller Störungen, von Nutzen sein. Es verbesserte die Gehirnreaktionen von Frauen mit hypoaktiver sexueller Luststörung (HSDD) auf sexuelle Reize und steigerte das sexuelle Verlangen [23].

Kisspeptin ist als Arzneimittel für die reproduktive Gesundheit etabliert, könnte sich aber auch bei der Behandlung anderer sexueller Störungen und Stoffwechselerkrankungen als nützlich erweisen. Viele dieser Studien wurden an Tieren oder einer kleinen Anzahl von Menschen durchgeführt, sodass weitere groß angelegte Studien erforderlich sind, um Sicherheit und Wirksamkeit zu bestätigen.

Sicherheit

Klinische Studien mit Kisspeptin und anderen KISS1R-Agonisten haben gezeigt, dass diese sicher und gut verträglich sind. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit ihrer Anwendung berichtet.

Vergleich mit HCG

Sowohl Kisspeptin als auch HCG werden zur Behandlung von Fertilitätsstörungen eingesetzt, obwohl ihre Wirkmechanismen unterschiedlich sind. HCG wird typischerweise während der Schwangerschaft von der Plazenta produziert und steht daher in engem Zusammenhang mit der Fortpflanzung und dem Verlauf der Schwangerschaft, während Kisspeptin von Neuronen im Hypothalamus als Reaktion auf Sexualhormone, Stoffwechselsignale und andere Neuropeptide ausgeschüttet wird. Hier ein Vergleich:

• Fortpflanzung und Fruchtbarkeit: HCG wirkt, indem es an LH-/Choriogonadotropin-Rezeptoren in den Eierstöcken und Hoden bindet, die Steroidbildung fördert und die Lutealfunktion unterstützt. Kisspeptin stimuliert die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG-Achse), was die Freisetzung von LH und FSH fördert, die Testosteronproduktion steigert und den Eisprung anregt. Da Kisspeptin die Eizellreifung indirekt induziert, besteht bei der Anwendung als Fertilitätsbehandlung bei Frauen ein geringeres Risiko für das ovarielle Hyperstimulationssyndrom im Vergleich zu HCG [10]. Sowohl HCG als auch Kisspeptin haben ähnliche Auswirkungen auf die Fertilität bei Männern und Frauen, doch HCG wirkt direkter und stärker, manchmal bis zur Überdosierung.
• Zentrale Wirkungen: Kisspeptin wirkt auf GnRH-Neuronen und erhöht die Ausschüttung von Gonadotropinen und Sexualhormonen. Seine zentralen Wirkungen verändern nicht nur den Hormonspiegel, sondern beeinflussen auch direkt das Verhalten. HCG wirkt hauptsächlich peripher, um den Hormonspiegel zu verändern, kann aber auch zentral wirken und die Gehirnfunktion und -entwicklung beeinflussen [24].

Beide sind bei der Behandlung von Fortpflanzungsstörungen nützlich, doch der Einfluss von Kisspeptin auf die Fortpflanzungsfunktion ist indirekter, wodurch seine nachgelagerten Wirkungen durch andere limitierende Schritte kontrolliert werden können und das Risiko von Komplikationen verringert wird.

Datenblatt

• Anwendung: Forschung zu Fortpflanzung, Stoffwechsel und Verhalten.
• Packungsgrößen: 10 mg
• CAS-Nummer: 374675-21-5
• Molekulargewicht (g/mol): 1302,4
• Sequenz: H-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂
• Chemische Formel: C63H83N17O14
• Synonyme: Kisspeptin-10, Humanes Metastin 45-54
• Lagerung: Bis zur Verwendung bei 2–8 °C gekühlt lagern. Zur Langzeitlagerung bei -20 °C aufbewahren.
• Rekonstitution: In sterilem Wasser rekonstituieren. Die rekonstituierte Lösung ist bei 2–8 °C bis zu 30 Tage haltbar.
• Organoleptisches Profil: Weißes bis cremefarbenes lyophilisiertes Pulver
• Physikalische Form: Feststoff

Fazit

Kisspeptin wird sicher zur Behandlung von Fortpflanzungsstörungen eingesetzt, doch seine Rezeptoren kommen auch in anderen, nicht reproduktiven Geweben vor. Dies hat zu weiteren Forschungen darüber geführt, welche anderen biologischen Wirkungen es haben könnte. Man weiß heute, dass es andere Systeme im Körper beeinflussen, den Stoffwechsel verändern und die Immunfunktion modulieren kann. In klinischen Studien hat es sich als sicher und gut verträglich erwiesen.

Es gibt noch viele offene Forschungsfragen zu Kisspeptin und seinen Auswirkungen auf verschiedene Gewebe. Weitere klinische Forschung ist erforderlich, damit wir seine komplexe Funktion im Körper besser verstehen können.

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Referenzen

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3. Tissen I, Magarramova L, Badrutdinov R, Takeeva Z, Proshin S, Shabanov P. Mögliche Rolle von Kisspeptin bei der Testosteron-unabhängigen Regulierung der sexuellen Motivation bei männlichen Ratten. Georgian Med News. 2022;(323):122-125.
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